Onderzoeksprojecten 2013

1. Mitochondrial- targeted AAV gene therapy for Leber’s Hereditary optic neuropathy

Wij hebben onze financiële steun toegezegd aan een onderzoek van Dr de Coo, werkzaam aan de Erasmus Universtiteit in Rotterdam. Aan dit onderzoek is een bedrag van € 120.000 gekoppeld, waarvan 60.000 euro in het eerste jaar (2013). De financiering gebeurt gezamenlijk met Stichting Energy4Kids. In het eerste jaar zal Ride4Kids € 50.000 financieren. De verdeling tussen de financiering in het tweede jaar is momenteel nog niet bekend.

Het onderzoek van Dr de Coo heeft de titel ‘Mitochondrial- targeted AAV gene therapy for Leber’s Hereditary optic neuropathy’.
Hieronder volgt een korte beschrijving van het onderzoek door Dr de Coo.:
Leber’s erfelijke ooglijden (LHON1) is een ziekte veroorzaakt door afwijkingen (mutaties) van het mitochondriële DNA. Deze afwijkingen erven uitsluitend via de moeder over. Typerend voor dit ziektebeeld is een vrij plotseling optredend verlies van het centrale gezichtsvermogen. Eerst aan één oog en één tot drie maanden later ook aan het andere oog. De oogafwijking kan op alle leeftijden optreden, maar begint meestal tussen het 15e en 35e levensjaar. In een familie worden via de moederlijke lijn vier op de tien mannen en één op de tien vrouwen getroffen door LHON. De andere familieleden via de vrouwelijke lijn zijn bijna allemaal drager van de afwijking. Binnen drie maanden staat het leven van een LHON-patiënt en zijn of haar familie totaal op zijn kop. Naast het verwerken van het verdriet en het zoeken naar hoe verder te kunnen gaan is er de indringende vraag of er een geneesmiddel is. Het kortste antwoord is dat er (nog) géén geneesmiddel is. Vooruitgang in de vorm van gentherapie bij een andere vorm van oogziekte genoemd naar dezelfde – uit Tübingen, Duitsland afkomstige – dokter Leber, namelijk de congenitale slechtziendheid (amaurosis) van Leber4, inspireerde ons om onderzoek te doen naar de mogelijkheid of deze veelbelovende therapie ook voor LHON zou kunnen werken. Contacten met onderzoeksgroepen in Miami en Parijs en eigen Rotterdamse ervaring door de groep van professor Wagemaker leerden ons dat de tijd inderdaad rijp is om de gentherapie voor LHON te gaan ontwikkelen.
Het onderzoek dat we gaan doen, beoogt een goed stukje DNA aan een virus te binden en te zorgen dat het virus vervolgens én niet ziek maakt én het stukje gezond DNA op de juiste plek in de energielichaampjes (mitochondria) van de oogzenuwcellen achterlaat. Evenals andere onderzoeksgroepen hebben wij al de ervaring om een veilig virus te maken. Het grote probleem is hoe voldoende gezond DNA in de zieke cellen goede eiwitten te laten maken, zodat het effect van de zieke eiwitten teniet wordt gedaan. Het zou betekenen dat er eenmalig viruscellen met een goed product eraan vast in het netvlies of in het glasvocht ingebracht moeten worden. Een techniek die spannend klinkt, maar voor oogartsen geen probleem is. Daarna is de vraag of er voldoende gezond eiwit op de juiste plaats zijn werk kan gaan doen. LHON heeft een deel van de problematiek gemeen met de congenitale blindheid en een deel is uniek voor LHON. We hebben goede hoop de problemen in enkele jaren tijd te kunnen oplossen. De eerste doelstellingen zijn om ernaar te streven met een eenmalige injectie een jarenlang effect te verkrijgen, waarbij mensen die slechtziend dreigen te worden, hun gezichtsvermogen kunnen behouden. Voor dragers zouden we kunnen zorgen dat het risico op slechtziendheid sterk wordt verkleind. Met de steun van Ride4Kids en Energy4Kids kunnen wij voor twee jaar verder werken aan dit gentherapieproject. Dit project is een modelstudie. Als hier succes mee wordt geboekt, komt ook de therapie voor andere mitochondriële DNA-aandoeningen dichterbij. Namens de mitochondriële cel- en gentherapiewerkgroep, René de Coo, neuroloog/ kinderneuroloog.

—–
2. Het magazine ‘Wisselstof’ van de patiëntenorganisatie

Het magazine ‘Wisselstof’ van de patiëntenorganisatie. ‘Volwassen en Kinderen met een Stofwisselingsziekte’ (VKS). VKS geeft voorlichting over stofwisselingsziekten, zorgt voor contact tussen lotgenoten en behartigt de belangen van patiënten. Vijf keer per jaar geven zij het magazine ‘Wisselstof’ uit. In dit magazine staat allerlei informatie over allerlei aspecten rondom stofwisselingziekten. Doordat de subsidiëring van de overheid verminderde, dreigde Wisselstof in een lagere frequentie uit te komen of zou er een grotere financiële bijdrage aan patiënten gevraagd moeten worden. Dit maakte dat VKS ons (en anderen) benaderde. Aangezien wij goede informatievoorziening en voorlichting aan patiënten en familie erg belangrijk vinden, vooral bij deze zeldzame aandoeningen, hebben wij toegezegd een deel van de kosten op ons te nemen. Het bedrag van 25.000 euro wordt gedeeld door Stichting Energy4Kids en Ride4Kids.

—–
3. Onderzoek van Dr. T.J. de Koning, UMC Groningen, samen met Metakids.

Dr T.J. de Koning (UMC Groningen) doet onderzoek naar onwillekeurige bewegingen bij kinderen met een stofwisselingsziekte. De vraag is of de ernst van deze bewegingen en de invloed daarvan op de kwaliteit van leven onderschat wordt.
De financiering van dit onderzoek (75.622 euro) gebeurt door Ride4Kids (40.000 euro) en Metakids (35.622 euro).

Het onderzoek zal zich richten op het vóórkomen van bewegingsstoornissen bij kinderen met een stofwisselingsziekte en de invloed van deze stoornissen op de kwaliteit van leven. Bewegingsstoornissen komen voor bij
grote groepen van verschillende stofwisselingsziekten, waaronder
ook #energiestofwisselingsziekten. Deze bewegingsstoornissen krijgen weinig aandacht en worden vaak niet juist gediagnosticeerd en behandeld. Het onderzoek van de Koning zal inzicht geven of de behandeling van dystonie tot een verbetering van de kwaliteit van leven kan leiden .

Ride4Kids ondersteunt dit onderzoek omdat kwaliteit van leven essentieel is. Er zijn zieke kinderen voor wie het medicijn tegen energiestofwisselingsziekten waarschijnlijk te laat komt, ook al doen wij nog zo ons best om onderzoek naar het medicijn te bespoedigen. Wij kiezen er voor om onderzoek te ondersteunen dat dat de kwaliteit van leven van deze kinderen zo hoog mogelijk maakt. Het leven met een ziekte, waar geen medicijn voor is, is zwaar. Alle interventies die het leven met deze ziekte draaglijker
maken zijn de moeite van onderzoek waard
—–
4. Ontwikkeling van stamceltherapie voor patiënten met ernstige spierklachten t.g.v. een genetisch defect in energiemetabolisme

Mitochondriën zijn de energiecentrales van een cel en produceren energie in de vorm van ATP door middel van oxidatieve fosforylatie (OXPHOS). Mitochondriële myopathie is een groep van erfelijke spierziekten die bij 6 op de 100.000 mensen voorkomen. Een belangrijke oorzaak van mitochondriële myopathie vormen mutaties, die in bepaalde percentages in het eigen mitochondriële DNA (mtDNA) kunnen voorkomen.

Progressieve spierzwakte en inspanningsintolerantie zijn hierbij veelvoorkomende symptomen met sterk negatieve gevolgen voor de kwaliteit van leven. Op dit moment is geen therapie beschikbaar en nieuwe ingangen om een therapie te ontwikkelen zijn dan ook van groot belang. Omdat de oorzakelijke mutaties in het mtDNA zitten, kunnen cellen via kweekmethoden mutatievrij gemaakt worden. Het doel van dit onderzoek is om via een dergelijke kweekprocedure van de patiënt zelf voldoende mtDNA-mutatievrije spierstamcellen te genereren voor zijn of haar behandeling, ongeacht de mtDNA mutatie en mutatiepercentage. De spierstamcellen die hiervoor gebruikt gaan worden zijn pericyten, welke voldoen aan alle criteria om gebruikt te mogen worden voor therapie. Na functionele analyse van de mtDNA-mutatie vrije pericyten in vitro (cel systemen) en in vivo (muizen), gaan we als ‘proof-of-principle’ het lokale effect bestuderen in patiënten. Hierbij worden pericyten van patiënten mtDNA-mutatie vrij gekweekt en worden ze vervolgens teruggeplaatst in de spier van de patiënt zelf. Met de steun van Ride4Kids kunnen we dit onderzoek de komende 2 jaar gaan uitvoeren en de resultaten hiervan vormen de basis voor een klinische vervolgstudie waarbij mtDNA patiënten systemisch behandeld worden met eigen mtDNA-mutatievrije spierstamcellen, waardoor transplantatie veiliger is en gebruik van immunosuppressiva onnodig. Het belang van dit project strekt verder dan alleen de mitochondriële myopathie, omdat een vergelijkbare aanpak ook mogelijk is voor andere erfelijke spierziektes, zij het dat de correctie van het genetisch defect op een andere manier moet plaatsvinden.